3 курс / Фармакология / Фармакогенетика_противоопухолевых_препаратов_фундаментальные

Глава 1. Литературный и документальный анализ

с фенотипом умеренных и слабых метаболизаторов по активности как TPMT, так и NUDT15 следует назначать сниженную на 30–80 % дозу препаратов. Это необходимо для уменьшения выраженности проявлений токсичности, которая для слабых метаболизаторов при применении обычной дозировки препарата может оказаться даже летальной [57].

Более того, в рекомендациях есть важное указание, что в случае применения меркаптопурина или тиогуанина не в качестве противоопухолевых препаратов (например, с целью иммуносупрессии при трансплантации, для лечения воспалительных заболеваний кишечника, ревматоидного артрита и др.) у слабых

иумеренных метаболизаторов в соответствии с активностью TPMT или NUDT15 необходимо рассмотреть вопрос о смене препарата [58, 59].

Согласно табл. 2, фермент TPMT также опосредует активность классического цитостатика – препарата цисплатина. Канадское общество по фармакогенетике (CPNDS) рекомендует перед назначением цисплатина пациентам детского возраста проводить фармакогенетическое тестирование аллелей гена TPMT*3A (rs1800460, rs1142345), *3B (rs1800460), *3C (rs1142345), ассоциированных со сниженной активностью фермента TPMT [60]. Более того, рекомендовано проведение генотипирования функционально неактивного варианта аллеля TPMT*2. Обе рекомендации достигли уровня доказательности А и за рубежом применяются в клинической практике [60].

Что касается назначения цисплатина взрослым пациентам, то до настоящего времени доказательность необходимости проведения фармакогенетического тестирования не превышает уровня С. В связи с этим проведение генотипирования TPMT *3A, *3B, *3C, *2 для взрослых больных рутинно не проводится, хотя интерес к этой теме высок и исследования продолжаются вплоть до настоящего времени [61].

Что же касается низкомолекулярных таргетных препаратов, то не охваченными вниманием остались только лапатиниб

ичастично пазопаниб (табл. 2). Проявление токсичности обоих препаратов коррелирует с полиморфизмом генов, кодирующих человеческий лейкоцитарный антиген (HLA). Важно отметить, что в настоящее время количество препаратов, токсичность

30

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Глава 1. Литературный и документальный анализ

Таблица 6

Определение вероятного фенотипа пациента по активности фермента TPMT на основании оценки диплотипов генов TPMT

	Фенотип	Генотип пациента,	Примеры
	пациента
		основанный на оценке	диплотипов
	по активности
		аллелей TPMT	TPMT1
	TPMT
	Нормальный	Оба нормально	*1/*1
	метаболизатор	функционирующих аллеля
		Один нормально	*1/*2
	Умеренный		*1/*3A
		функционирующий аллель,	*1/*3B
	метаболизатор
		другой – нефункциональный	*1/*3C
			*1/*4
			*3A/*3A
	Слабый	Оба нефункциональных	*2/*3A
			*3A/*3C
	метаболизатор	аллеля	*3C/*4
			*2/*3C
			*3A/*4

Приведены данные, опубликованные в [57].

1 Полный список предсказанных фенотипов можно найти на сайте [56].

Таблица 7

Определение вероятного фенотипа пациента по активности

	фермента NUDT15 на основании оценки		диплотипов генов
		NUDT15
	Фенотип	Генотип пациента,		Примеры
	пациента
		основанный на оценке		диплотипов
	по активности
		аллелей NUDT15		NUDT151
	NUDT15
	Нормальный	Оба нормально		*1/*1
	метаболизатор	функционирующих аллеля
	Умеренный	Один нормально		*1/*2
		функционирующий аллель,
	метаболизатор			*1/*3
		другой – нефункциональный
	Слабый	Оба нефункциональных		*2/*2
				*2/*3
	метаболизатор	аллеля
				*3/*3

Приведены данные, опубликованные в [57].

1 Полный список предсказанных фенотипов можно найти на сайте [56].

31

Глава 1. Литературный и документальный анализ

которых обусловлена тем или иным полиморфизмом гена HLA, растет. Однако механизм этого феномена остается неизвестным [62].

При применении лапатиниба аллели HLA-DQA1*02:01 и HLA-DRB1*07:01 связаны с реакциями проявления гепатотоксичности. В клинических исследованиях лапатиниба тяжелое токсическое поражение печени отмечено у 2 % пациентов. Частота тяжелого поражения печени среди носителей аллелей HLA-DQA1*02:01 или HLA-DRB1*07:01 составила 8 % по сравнению с 0,5 % у лиц, не являющихся носителями аллелей HLA-DQA1*02:01 или HLA-DRB1*07:01.

Интересны результаты популяционных исследований. Частота встречаемости этих аллелей гена HLA составляет 15–25 % среди европейцев, азиатов, а также африканцев и только 1 % – у японского населения [63, 64].

Аналогичной картина оказалась при назначении пазопаниба. При метаанализе фармакогенетических данных 31 клинического исследования пазопаниба показано, что среди пациентов с генотипом HLA-B*57 гепатотоксичность препарата отмечается в 50 % случаев, в то время как у больных без этой мутации гена HLA – почти в 2 раза реже (только в 29 % случаев) [65, 66]. В настоящее время в инструкциях по клиническому применению лапатиниба и пазопаниба, зарегистрированных FDA и EMA, рекомендован постоянный мониторинг функции печени у больных при проведении лечения данными препаратами [63–66].

Заключение

Заключая проведенный анализ рекомендаций обществ клинических онкологов Европы, США, Канады и ряда азиатских стран, таких как ESMO (Европейское общество медицинской онкологии), ASCO (Американское общество клинической онкологии), ESGO (Европейское общество гинекологической онкологии), ACOS (Азиатское общество клинической онкологии), SIOP (Международное общество детской онкологии) и многих других – JSMO (Японское общество медицинской онкологии), CSCO (Китайское общество клинической онколо-

32

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Заключение

гии), KACO (Корейская ассоциация клинической онкологии), MOS (Малайзийское онкологическое общество), SSO (Сингапурское онкологическое общество), TOS (Тайваньское онкологическое общество), необходимо подчеркнуть следующие факты [4–14].

Прежде всего, подтверждена важность фармакогенетического тестирования, так как такое диагностическое исследование судьбы в организме человека большинства применяемых в клинике лекарственных средств, в том числе и противоопухолевых, – это абсолютно реальный путь к персонализированному повышению безопасности и эффективности лекарственной терапии. Путь, который во многих зарубежных клиниках уже нашел практическое применение, но в Российской Федерации по-прежнему остается предметом обсуждения. Более того, частные лаборатории разного уровня компетентности проводят фармакогенетическое тестирование всех известных полиморфизмов генов, ассоциированных с проявлениями токсичности и эффективности противоопухолевых лекарств, нисколько не смущаясь, что большая´ часть этих корреляций не достигла необходимых для клинического использования уровней доказательности А и Б.

Мы считаем, что важнейшим результатом проведенного анализа является демонстрация недопустимости такой ситуации. В этом смысле необходимым и крайне плодотворным представляется создание фармакогенетического паспорта пациента, который должен стать официальным документом и помочь врачу правильно выбрать необходимый и достаточный объем фармакогенетического тестирования, а также определить оптимальную тактику лечения конкретного больного на основании данных о полиморфизме генов. Вновь подчеркнем, что в настоящее время число препаратов, для которых достоверно установлено влияние определенных полиморфизмов в генах на проявление их биологической активности, не слишком велико. Это семь классических цитостатиков, один антиэстроген и четыре низкомолекулярных таргетных ингибитора тирозинкиназ.

Чрезвычайно важным результатом проведенного анализа является также демонстрация необходимости популяционной

33

Глава 1. Литературный и документальный анализ

оценки частоты встречаемости полиморфизмов генов, контролирующих биологические эффекты противоопухолевых лекарств. Это вопрос, изучение которого широко проводится за рубежом, но находится на незаслуженно низком уровне

вРоссийской Федерации. И это не только научный интерес, но и практически значимая информация. Это четко продемонстрировано на примере популяционных различий результатов фармакогенетического тестирования генов, кодирующих ферменты UGT1A1 и CYP2D6, участвующие в метаболизме иринотекана, нилотиниба, пазопаниба, тамоксифена и гефитиниба.

Более того, определение частоты того или иного полиморфизма генов в популяции пациентов в Российской Федерации позволит оценить его практическую ценность для пациентов со злокачественными новообразованиями именно в нашей стране. В этой связи важно отметить следующее.

Представляется необходимым проведение популяционной оценки частоты генетических полиморфизмов не только

вотношении тех лекарств, для которых уже есть рекомендации и опыт проведения фармакогенетического тестирования, но и тех, для которых необходимый уровень клинической доказательности еще не достигнут, но научные факты достоверны и общепризнаны. Это нужно для того, чтобы создать некий резерв данных, которые бы способствовали максимально быстрому внедрению фармакогенетического тестирования

вклиническую практику при публикации данных ведущих международных консорциумов о достижении необходимых уровней доказательности А или В.

Ив этом смысле необходимо определить направление дальнейших фармакогенетических исследований, которые актуальны для Российской Федерации. Это не только (и даже не столько) получение новых доказательств значимости тех или иных генетических полиморфизмов в реализации разных видов биологической активности противоопухолевых лекарств (специфической и токсической). Это задача и прерогатива главным образом мощных международных консорциумов, работу которых в рамках одного исследовательского коллектива и даже научного центра выполнить невозможно. Наша цель состоит

втом, чтобы, на международном уровне или опережая его,

34

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Заключение

как можно быстрее довести до клинической практики в Российской Федерации необходимые фармакогенетические тесты, диагностическая значимость которых достигла необходимого уровня доказательности. Создать индивидуальный фармакогенетический паспорт пациента, предусмотрев возможность его модификации при официальной публикации новых международных клинических рекомендаций по введению в практику фармакогенетического тестирования для новых противоопухолевых препаратов.

И, наконец, чрезвычайно важный вопрос, на который возможно получить ответ в результате систематического проведения фармакогенетических популяционных исследований и анализа их результатов, – существует ли ассоциация того или иного полиморфизма генов с нозологической принадлежностью солидного´ новообразования? Почему это важно? Потому что позволит ответить на клинически значимый вопрос: не связана ли преимущественная чувствительность опухолей разных локализаций на начальных этапах лечения именно с фармакогенетическими особенностями пациентов? Приведем наиболее яркий пример. Стандартом первой линии химиотерапии серозного рака яичников являются препараты платины и таксанов, а препаратами выбора при лечении рака молочной железы – схема CMF (циклофосфан, метотрексат, фторурацил). До настоящего времени нет сколько-нибудь определенного представления, отчего это так.

В то же время уже накоплены обширные знания об ответственности разных генетических полиморфизмов за выраженность специфической и токсической активности противоопухолевых препаратов. Это показал проведенный глобальный литературный и документальный анализ клинических рекомендаций ведущих мировых обществ клинических онкологов и данных международных консорциумов по внедрению фармакогенетики в клиническую практику, информация о чем систематизирована и представлена в виде таблиц в первой главе монографии.

35

Глава 1. Литературный и документальный анализ

Список литературы к главе 1

1.Di Pietro F., Ortenzi F., Tilio M., Concetti F., Napolioni V. Ge-

nomic DNA extraction from whole blood stored from 15 to 30-years at −20 ◦C by rapid phenol-chloroform protocol: a useful tool for genetic epidemiology studies // Mol Cell Probes. 2011. Vol. 25(1).

P.44–48.

2.Bulla A., De Witt B., Ammerlaan W., Betsou F., Lescuyer P.

Blood DNA Yield but Not Integrity or Methylation Is Impacted After Long-Term Storage // Biopreserv Biobank. 2016. Vol. 14(1).

P.29–38.

3.Huang L. H., Lin P. H., Tsai K. W. et al. The e ects of storage temperature and duration of blood samples on DNA and RNA qualities // PLoS One. 2017. Vol. 12(9): e0184692.

4.American Society of Clinical Oncology. URL: https://www.asco.org/ (дата обращения: 17.11.2020).

5.European Society of Gynaecological Oncology. URL:

https://www.esgo.org/ (дата обращения: 17.11.2020).

6.Asian Clinical Oncology Society. URL: http://www.asia-acos.org/ (дата обращения: 17.11.2020).

7.The European Society for Medical Oncology. URL:

https://www.esmo.org (дата обращения: 17.11.2020).

8.International Society of Paediatric Oncology. URL: https://siope.eu/ (дата обращения: 17.11.2020).

9.Japanese Society of Medical Oncology. URL:

https://www.jsmo.or.jp/en/ (дата обращения: 17.11.2020).

10. Chinese Society of Clinical Oncology. URL: http://www.csco.ac.cn/ (дата обращения: 17.11.2020).

11. Korean Association for Clinical Oncology. URL: https://www.ksmo.or.kr/eng/ (дата обращения: 17.11.2020).

12.Malaysian Oncological Society. URL: https://mymos.my/ (дата обращения: 17.11.2020).

13.The Singapore Society of Oncology. URL:

https://www.singaporeoncology.org.sg/ (дата обращения: 17.11.2020).

14. The Taiwan Oncology Society. URL: http://www.taiwanoncologysociety.org.tw/ehc-tos/s/ index.htm?co=english (дата обращения: 17.11.2020).

36

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Список литературы к главе 1

15.Van Cutsem E., Cervantes A., Adam R. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer // Ann. Oncol. – 2016. Vol. 27. No. 8. P. 1386–1422.

16.Yoshino T., Arnold D., Taniguchi H. et al. Pan-Asian adapted ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer: A JSMO-ESMO initiative endorsed by CSCO, KACO, MOS, SSO and TOS // Ann. Oncol. – 2018. Vol. 29. No. 1. P. 44–70.

17.Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. URL: https://cpicpgx.org/ (дата обращения: 11.12.2020).

18.Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG). URL:

https://upgx.eu/guidelines/ (дата обращения: 11.12.2020).

19.The Canadian Pharmacogenomics Network for Drug Safety (CPNDS). URL: http://cpnds.ubc.ca/ (дата обращения: 17.11.2020).

20.Pharmaceuticals and Medical Devices Agency. URL:

https://www.pmda.go.jp/english/ (дата обращения: 31.11.2020).

21.Health Canada. URL: https://www.canada.ca/en/ health-canada.html (дата обращения: 11.12.2020).

22.U. S. Food and Drug Administration. URL: https://www.fda.gov/ (дата обращения: 11.12.2020).

23.The Pharmacogenomics Knowledge Base. URL:

https://www.pharmgkb.org/ (дата обращения: 11.12.2020).

24.Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labeling, FDA. URL: https://www.fda.gov/drugs/science-and-research-drugs/ table-pharmacogenomic-biomarkers-drug-labeling/ (дата обращения: 25.11.2020).

25.Amstutz U., Henricks L. M., O er S. M. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dos-

ing: 2017 Update // Clin. Pharmacol. Ther. 2018. Vol. 103. No. 2. P. 210–216.

26.Lunenburg C. A. T. C., van der Wouden C. H., Nijenhuis M. et al.

Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction of DPYD and fluoropyrimidines // Eur. J. Hum. Genet. 2020. Vol. 28. No. 4. P. 508–517.

27.Hamzic S., Aebi S., Joerger M. et al. Fluoropyrimidine chemotherapy: recommendations for DPYD genotyping and therapeutic drug monitoring of the Swiss Group of Pharmacogenomics and Person-

37

Глава 1. Литературный и документальный анализ

alised Therapy // Swiss Med. Wkly. 2020. Vol. 150. November.

P.w20375.

28.Государственный реестр лекарственных средств. Регистрационное удостоверение «Фторурацил». URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid= 082974ce-aac5-4ac5-9183-b476f8475145&t= (дата обращения: 17.11.2020).

29.CPIC Guideline for Fluoropyrimidines and DPYD. URL:

https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-fluoropyrimidines- and-dpyd/ (дата обращения: 17.11.2020).

30.Loriot M. A., Ciccolini J., Thomas F. et al. [Dihydropyrimidine déhydrogenase (DPD) deficiency screening and securing of fluo- ropyrimidine-based chemotherapies: Update and recommendations

of the French GPCO-Unicancer and RNPGx networks] // Bull. Cancer. 2018. Vol. 105. No. 4. P. 397–407.

31.Nie Q., Shrestha S., Tapper E. E. et al. Quantitative Contribution of rs75017182 to Dihydropyrimidine Dehydrogenase mRNA Splic-

ing and Enzyme Activity // Clin. Pharmacol. Ther. 2017. Vol. 102. No. 4. P. 662–670.

32.Froehlich T. K., Amstutz U., Aebi S. et al. Clinical importance of

risk variants in the dihydropyrimidine dehydrogenase gene for the prediction of early-onset fluoropyrimidine toxicity // Int. J. cancer. United States, 2015. Vol. 136. No. 3. P. 730–739.

33.Sequence Variant Nomenclature. URL: https://varnomen.hgvs.org/ recommendations/general/ (дата обращения: 20.12.2020).

34.Etienne-Grimaldi M. C., Boyer J. C., Thomas F. et al. UGT1A1 genotype and irinotecan therapy: general review and implementa-

tion in routine practice // Fundam. Clin. Pharmacol. 2015. Vol. 29. No. 3. P. 219–237.

35.De Man F. M., Goey A. K. L., van Schaik R. H. N. et al. Individualization of Irinotecan Treatment: A Review of Pharmacokinet-

ics, Pharmacodynamics, and Pharmacogenetics // Clin. Pharmacokinet. 2018. Vol. 57. No. 10. P. 1229–1254.

36.Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) Working Group. Recommendations from the EGAPP Working Group: can UGT1A1 genotyping reduce morbidity and mortality in patients with metastatic colorectal cancer treated with irinotecan? // Genet. Med. 2009. Vol. 11. No. 1. P. 15–20.

37.US Food and Drug Administration. Irinotecan hydrochloride. – 2018. URL: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm

38

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Список литературы к главе 1

?setid=e19acee5- 33-45a5-bbbf-801756bc59b4 (дата обращения: 23.11.2020).

38. Prescribing information “Irinotecan”, FDA. URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/ 020571s048lbl.pdf (дата обращения: 23.11.2020).

39.Summary of product characterics “Irinotecan”, EMA URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ onivyde-pegylated-liposomal-epar-product-information_en.pdf (дата обращения: 23.11.2020).

40.Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA). PMDA

Label for irinotecan and UGT1A1. – 2014. URL: https://www.apipharmgkborg/v1/download/file/attachment/ Irinotecan_PMDA_10_31_16pdf. (дата обращения: 17.11.2020).

41.Swen J. J., Nijenhuis M., de Boer A. et al. Pharmacogenetics: from bench to byte – an update of guidelines // Clin. Pharmacol. Ther. 2011. Vol. 89. No. 5. P. 662–673.

42.Prescribing information “Nilotinib”, FDA. URL:

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/ 022068s004s005lbl.pdf (дата обращения: 23.11.2020).

43.Summary of product characterics “Nilotinib”, EMA. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ tasigna-epar-product-information_en.pdf (дата обращения: 23.11.2020).

44.Goetz M. P., Sangkuhl K., Guchelaar H. J. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for

CYP2D6 and Tamoxifen Therapy // Clin. Pharmacol. Ther. 2018. Vol. 103. No. 5. P. 770–777.

45.He W., Grassmann F., Eriksson M. et al. CYP2D6 Genotype Pre-

dicts Tamoxifen Discontinuation and Prognosis in Patients With Breast Cancer // J. Clin. Oncol. O . J. Am. Soc. Clin. Oncol. 2020. Vol. 38. No. 6. P. 548–557.

46.CPIC Guideline for Tamoxifen based on CYP2D6 genotype. URL: https://cpicpgx.org/guidelines/cpic-guideline-for-tamox- ifen-based-on-cyp2d6-genotype/ (дата обращения: 23.11.2020).

47.Schroth W., Winter S., Mürdter T. et al. Improved Prediction of Endoxifen Metabolism by CYP2D6 Genotype in Breast Cancer Patients Treated with Tamoxifen // Front. Pharmacol. 2017. Vol. 8. P. 582.

39